深度报道｜新药aducanumab有望获批，阿尔兹海默症将不再是“绝症”
10月22日，美国百健公司（Biogen）宣布，世界首款可治疗阿兹海默症状的药物aducanumab已经通过临床测试，正在等待FDA的审批，有望量产。
如果aducanumab最终获批，不但有望造福上千万阿尔茨海默症患者，还可能为曾经被“宣判死刑”的“淀粉样蛋白假说”带来新生，将成为证明去除淀粉样蛋白β可以带来更好的临床结果的首个疗法。这同样意味着，阿兹海默病将不再是“绝症”，aducanumab的获批将具有划时代的意义。
消息宣布后，Biogen公司的股价激增30%，公司市值增加一千多亿。
阿尔兹海默症（AD）--记忆的橡皮擦
根据国际阿尔茨海默病协会2018年发布的数据，全球患病人数5000万，每3秒就有一个新发痴呆患者。并且，全球痴呆发病人数还在每年递增，预计2050年将达到1.3亿人。
中国痴呆患者人数居世界第一，据估计有950万，约占全球总患者的五分之一，到2030年中国的痴呆患者人数将会达到1600万。
01 健忘期
表现为记忆、定向、感知、语言、计算、思维分析、判断等能力的减退，在个人爱好 、参与社会活动上花费的时间减少、易疲劳、情绪不稳、淡漠或抑郁等。
02 精神错乱期
突出的表现是方向感、空间感变差，很容易迷路；穿衣变得很困难，甚至把裤子当衣服穿；不认识朋友或亲人的面貌，也记不起他们的名字；不喜欢与人交谈。甚至出现行为和人格的改变，如原来一丝不苟、谨慎细心的人变得不修边幅、缺乏耻辱和道德感、自私并常做些反常的举动。也会出现一些精神疾病，如抑郁焦虑、嫉妒妄想，性格孤僻，激动易怒等。
03 重症期
患者身体大多数功能丧失，生活不能自理，如吃饭、穿衣、洗澡均需人照顾，便尿失禁。病程维持5～10年左右而死亡。这个时期的患者大部分记忆已经丧失，与亲人及家属失去接触能力。这个时期不仅是对患者本人还是患者家庭，都是不小的打击。
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如果怀疑自己或者家人得了AD，建议到正规医院的神经内科或精神卫生科挂号就诊。医生会根据情况进行检查以诊断或者排除AD的可能。最常见的包括影像学检查及神经精神量表，以上检查的综合应用可以帮助医生综合分析患者的病情进展，为后期的治疗提供参考。
近年来，全世界持续关注AD的防治，中国科学技术协会也将老年痴呆研究列为我国需要解决的60个重大科学问题之一。大量基础研究，药物研发都在不断的进行中，相信人类终会攻克这一难关。
AD药物研发之困难你想不到
1998-2017年间，全球有146个阿兹海默病症的药物在临床阶段宣布失败，40%在早期失败，39%在中期失败，18%在晚期失败。研发失败率几乎近100%，多以未达主要疗效终点而告终。
全球目前只有6款药物被FDA批准上市——1993年批准的他克林、1996年批准的多奈哌齐、2000年批准的卡巴拉汀、2001年批准的加兰他敏、2003年批准的盐酸美金刚、2014年批准的美金刚。
但是，所有的药物都是对症治疗，没有一款药物能够治疗阿兹海默症本身。
Aducanumab的研发历程同样艰辛。据悉，此次申报上市的决定是基于与FDA沟通后，对临床数据集进行的一项新分析。该数据得到无效结果后，于2019年3月终止了临床研究。
这次新分析包含了在无效性结果之后获得的其他数据，结果表明，根据预先设定的主要终点临床痴呆分级（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes，CDR-SB），Aducanumab具有药理学和临床活性，且减少脑淀粉样蛋白和减少临床衰退均具有剂量依赖性。
此次新分析纳入了两项3期临床研究EMERGE (1,638 patients) and ENGAGE (1,647 patients)，在2019年3月暂停。暂停的决定是基于2018年12月，得到的1,748例患者的可能接受18个月治疗后，EMERGE 和 ENGAGE完全达不到临床主要终点。
在EMERGE和ENGAGE暂停后，这些研究的还得到了一些其他数据，从而产生了更大的数据集，其中包括3285名患者，其中2,066名患者有机会完成整个18个月的治疗。
对这个更大的数据集的新的广泛分析显示，结果与之前分析所预测的结果不同。具体而言，对该更大数据集的新分析显示，EMERGE在预先指定的主要终点上具有统计学意义（P = 0.01）。Biogen相信ENGAGE的子集数据支持EMERGE的发现，尽管ENGAGE并未达到其主要终点。
新分析结果显示，EMERGE组达到临床主要终点，接受高剂量Aducanumab治疗的患者在78周时的CDR-SB评分较基线水平明显降低（23％vs安慰剂，P = 0.01）。EMERGE中Aβ斑沉积的影像显示，低剂量和高剂量组在26周和78周时淀粉样斑得以减轻（vs安慰剂，P <0.001）。
Aducanumab（BIIB037）是一种人源单克隆抗体，被研究用于治疗早期性阿尔茨海默氏病。Aducanumab可以靶向β-淀粉样蛋白的聚集，包括可溶性低聚物和沉积在阿尔茨海默氏病患者大脑淀粉样斑块中的不溶性纤维。根据临床前和中期1b期数据，已显示用Aducanumab治疗可减少淀粉样斑块水平。
AD的药物研发为何如此难？
AD的发病机制目前仍然不清楚，其主要病理特点为β淀粉样蛋白在脑内沉积而形成的老年斑和神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)等，进而导致神经细胞损伤和死亡。因此主流的病因学说包括胆碱能神经丢失学说、淀粉样假说和tau蛋白学说等。
临床上许多AD患者到了有症状阶段才开始注意疾病，已错过最佳治疗时期，加大了治疗的难度。因此通过简单方便的测试在临床前无症状阶段即发现AD非常关键。
目前可诊断临床前无症状阶段AD的技术主要有影像学和生物体液分析参数。影像学技术主要有磁共振成像（MRI），正电子发射型计算机断层显像（PET）, 检测费用昂贵，不能作为常规的早期检测。生物体液分析的标志物主要来自脑脊液、血浆和基因等，属于有创性检查，不能作为常规的早期检测。血液样本采集虽然具有非创伤性、快速及价格经济等易被人们广泛接受的优点，但可靠性、准确率仍有不足。
PubMed上有300万篇关于癌症的论文，仅有25万篇关于痴呆和神经退行性疾病的论文，具体到AD更少。这个数据在一定程度上反映了关于AD的研发项目较少。此外，科学发展相对滞后，目前科学界对于人脑的认识还非常不足，对于精神疾病、神经疾病、心理疾病这相互关联的三大领域的研究不够深入。
据BIO、Amplion联合发布的报告显示，从临床I期到最终上市，所有治疗领域药物的总体成功率只有9.6%。据德勤的报告显示，2018年将一个研发项目推向市场的平均成本为21.68亿美元。
创新药研发成功是一个小概率事件，且失败会导致巨额沉没资本，使得各利益相关方对于研发失败关注较高。
Aducanumab为治疗AD带来新的曙光，祝贺Biogen这款新药取得新的突破，也期待早日给阿尔茨海默病患者带来临床获益。
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